阿普司特（Apremilast，商品名OTEZLA）是由美國Celgene生物技術(shù)公司開發(fā)的治療銀屑病及銀屑病關(guān)節(jié)炎藥物，作為磷酸二酯酶4 (PDE4)的小分子抑制劑，本品特定作用于單磷酸環(huán)腺苷酸(cAMP)，PDE4抑制可導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)cAMP水平升高，能夠減輕關(guān)節(jié)腫脹并改善關(guān)節(jié)部位的生理機(jī)能。目前該藥獲得美國食品藥品管理局（FDA）批準(zhǔn)其作為治療銀屑病關(guān)節(jié)炎、中重度斑塊狀銀屑病患者和白塞病口腔潰瘍的治療。2020 全球該藥銷售額近20億美元。

【知識(shí)產(chǎn)權(quán)情況】

       經(jīng)檢索，最早的化合物專利CN1420889（塞爾基因公司申請(qǐng)），優(yōu)先權(quán)1999年11月，2007年授權(quán)，2012年因未交年費(fèi)棄權(quán)。本品不存在化合物專利和制劑專利，但塞爾基因公司后來又申請(qǐng)了晶型專利，晶型涉及A,B,C,D,E,F,G。該晶型專利在美國及日本已經(jīng)授權(quán)，其保護(hù)期至2028-2032年不等。

我公司經(jīng)多方研究開發(fā)了一種熱力學(xué)更穩(wěn)定的新晶型II并申請(qǐng)了國內(nèi)外專利，晶型專利已經(jīng)在美國、歐洲、日本、俄羅斯、澳大利亞等國家獲的授權(quán)。使用我公司開發(fā)的晶型II可以確保仿制藥在美國和日本等法規(guī)市場(chǎng)提前5-8年上市。晶型II作為為一種全新的晶型，其X衍射圖譜與現(xiàn)有文獻(xiàn)報(bào)道的各種晶型完全不同，DSC圖譜顯示單峰，熱失重顯示不含結(jié)晶水或結(jié)晶溶劑。目前我們找到了將晶型A,B,C,D,E,F,G懸浮于某種溶劑中加熱下不經(jīng)溶解即直接轉(zhuǎn)化為晶型II的方法，這一實(shí)驗(yàn)直接證明在熱力學(xué)穩(wěn)定性上，晶型II比晶型B更為穩(wěn)定。體外溶解性實(shí)驗(yàn)顯示晶型II與晶型B基本一致;晶型II的靜電化效應(yīng)比晶型B明顯更弱，有利于制劑的加工處理。在體外比較了晶型II的自制片與Celgene原研片在5種介質(zhì)的溶出情況，兩者相似因子達(dá)到60%以上，在水中可達(dá)90%。

在大鼠體內(nèi)比較了兩種晶型體內(nèi)吸收，結(jié)果表明自研晶型II與原研晶型B均顯示較大的雌雄差異，與原研FDA申報(bào)資料報(bào)道相符，兩種晶型的Tmax,Cmax以及T1/2均差不多，雄性大鼠兩種晶型暴露量差不多，在雌性大鼠上自研晶型II的暴露量約是晶型B的1.5倍。 比格犬體內(nèi)雙交叉實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示兩種晶型基本無差異。

【工作進(jìn)展】

       考慮到阿普司特作為一種長期甚至終生用藥的產(chǎn)品，為方便患者的使用，開發(fā)一種緩釋制劑非常有必要。目前我公司初步完成了緩釋劑處方小試和中試工藝研究，希望尋求相關(guān)廠家合作共同開發(fā)。